Des chercheurs israéliens sont convaincus d'avoir trouvé un moyen de guérir le cancer

L'histoire d'un scientifique exceptionnel qui a découvert comment les tumeurs déjouent le système immunitaire - et en cours de route a peut-être également trouvé la clé de la lutte contre la maladie d'Alzheimer.

Ce sont des jours de coronavirus, où très peu de personnes peuvent être vues dans les couloirs étroits de l'Institut des sciences Weizmann à Rehovot.

Nous sommes dans le laboratoire d'immunologie moléculaire, situé dans l'un des anciens bâtiments de l'institut. C'est un endroit simple, les instruments sont banaux et ternes. Cela ressemble à n'importe quel laboratoire au monde, l'un parmi des milliers. Mais un miracle se produit entre les murs ici. Dans, le plus petit détail, dans l'infiniment petit, notre cellule.

Le laboratoire est reflété par la personne qui le dirige. Ido Amit, 49 ans, parle d'une voix douce. Il est avare de mots lorsqu'on lui pose des questions sur des questions qui ne relèvent pas de la science.

De temps en temps, il se lève pour dessiner quelque chose sur le tableau blanc qui aidera à expliquer ce qu'il dit, et quand il s'enthousiasme pour une découverte ou un développement particulièrement excitant, son discours s'accélère un peu.

Le ton de la voix du professeur Amit ne trahit guère la nature révolutionnaire de ce qu'il dit. Il est même  difficile d'imaginer qu'il promet une révolution qui pourra transformer le monde de la médecine tant le ton de sa voix ne trahit pas l'émotion qu'on pourrait espérer devant une telle révolution médicale.

L'histoire de la médecine regorge de cas de scientifiques et d'entrepreneurs à la recherche de publicité qui ont promis un remède contre le cancer. La plupart ont été vite oubliés, quelques-uns ont encore des rôles de premier plan dans des récits édifiants sur les limites de la connaissance humaine.

Avec une conscience claire de cela, l'immunologiste choisit ses mots avec soin. Néanmoins, il répond à maintes reprises et sans hésiter qu'il est convaincu que ses découvertes et les technologies qu'il a développées fomenteront une révolution.

Les révélations d'Amit sont issues d'une approche de recherche singulière, qui a caractérisé sa carrière dès le départ. L'idée semble simple: d'abord, décomposer le sujet de la recherche (dans ce cas, le cancer) en ses composants de base (les cellules), puis essayer de comprendre comment elles fonctionnent ensemble - et ensuite déchiffrer ce qui a changé quand quelque chose va mal. «Comme pour réparer une radio», dit-il, résumant ainsi sa philosophie de recherche.

Cette approche l'a conduit à fonder, avec ses collègues, un champ de recherche pour l'étude des cellules individuelles. Les méthodes de recherche qu'ils emploient, connues sous le nom de « génomique unicellulaire », sont considérées comme un bond en avant dans le domaine et, ces dernières années, elles sont largement utilisées dans les laboratoires du monde entier.

De nombreux scientifiques sont actuellement impliqués dans le développement et l'application de ces méthodes, et un large consensus existe quant à leur capacité à donner une impulsion à la recherche scientifique et pratique.

En effet, le travail d'Amit est unique non seulement en raison de la technologie qu'il a créée, mais aussi en raison de la façon dont il l'applique. Il ne se consacre pas uniquement au développement de technologies, puis à son évolution. Il utilise les technologies pour mieux comprendre les maladies. Surtout, le cancer.

Les travaux du professeur s'inspirent de la grande révolution dans l'étude du cancer au début de ce siècle - pour laquelle le prix Nobel de médecine a été décerné il y a deux ans - basée sur la découverte que le système immunitaire peut être exploité pour lutter contre les tumeurs malignes.

Il existe un type de cancer pour lequel cette découverte a été particulièrement dramatique: le mélanome. Aujourd'hui, plus de la moitié des personnes qui contractent un cancer de la peau se rétablissent complètement grâce à un traitement d'immunothérapie. Cependant, ce qui fonctionne pour environ 60 pour cent des personnes atteintes d'un type de cancer n'est pas efficace pour la très grande majorité de ceux qui souffrent d'autres types de la maladie.

À l'aide des outils avancés développés dans leur laboratoire qui permettent aux scientifiques d'étudier des cellules individuelles, Amit et ses collègues ont découvert comment le cancer réussit à perturber l'activité du système immunitaire.

Les méthodes des chercheurs révèlent comment la majorité des tumeurs malignes continuent à échapper au système immunitaire, même lorsqu'elles sont induites avec nos outils les plus sophistiqués pour les attaquer.

Amit et son équipe participent actuellement à une longue série d'études portant sur différents types de cancer (tels que ceux qui s'attaquent aux poumons, à la peau, au sein et à la moelle osseuse) avec des sociétés pharmaceutiques de premier plan et avec certains des oncologues les plus expérimentés du monde.

Dans tous ces projets, une étroite connexion translationnelle est maintenue et les connaissances acquises dépassent les limites de la science fondamentale.

Ils ont un seul objectif: transformer les découvertes faites dans la prochaine génération d'immunothérapie, et permettre ainsi de répliquer le succès du mélanome avec les autres types de cancer.

Amit pense que les premiers traitements basés sur ses méthodes seront approuvés pour une utilisation clinique chez les patients cancéreux dans deux à quatre ans.

Il pense qu'au cours de la prochaine décennie, les méthodes révolutionnaires sur lesquelles lui et ses collègues travaillent passeront des laboratoires de recherche aux laboratoires cliniques.

Cela permettra une meilleure compréhension de chaque tumeur maligne chez chaque patient et la prescription de la combinaison de médicaments la plus appropriée et la plus efficace pour guérir la maladie.

Mais aussi ambitieux que cela puisse paraître, le scientifique de l'Institut Weizmann a des projets qui vont au-delà de la recherche de traitements efficaces contre le cancer.

Sur la base de ses découvertes et à l’aide de la technologie singulière qu’il utilise, des médicaments ont été mis au point pour inhiber et contenir le développement de la maladie d’ Alzheimer et des maladies auto-immunes.

L'efficacité des substances en question est actuellement examinée dans le cadre d'expériences cliniques; les résultats, dit-il, sont prometteurs.

Et il y a plus: la vision d'Amit est encore plus vaste que son espoir de trouver des médicaments pour traiter le cancer et la maladie d'Alzheimer.

Il croit que ses méthodes pourront apporter une amélioration spectaculaire au développement de la médecine en général. Avec l'utilisation de la génomique unicellulaire, le processus de développement d'un nouveau médicament, dont le coût peut dépasser plus d'un milliard de dollars pour un seul nouveau médicament, peut être beaucoup plus précis, ciblé et intelligent.

'Le monde s'est ouvert'

Comme dans une histoire sioniste classique, le point de vue d'Amit sur la science a été façonné dans les champs de la vallée de Jezreel, où il a grandi. Il est né dans le kibboutz Hatzor, près d'Ashdod, mais ses parents ont quitté le kibboutz quand il avait 1 an, parce qu'ils ne voulaient pas que leur fils grandisse dans une maison commune pour enfants. En se déplaçant vers le nord, ils se sont installés dans le kibboutz Yizre'el, qui avait déjà éliminé cet élément de la vie kibboutzique.

«Je voulais comprendre comment poussent les grandes cultures», raconte-t-il, expliquant le lien entre l'environnement naturel qu'il a vu et la profession de son père en tant qu'ingénieur en électronique et en informatique.

«J'ai essayé de réfléchir à ce que mon père faisait et de le traduire dans le monde biologique. Cette ligne de pensée - comment nous pouvons créer un lien entre l'ingénierie mécanique et la conception, et le monde biologique - m'a toujours intriguée.

Après son service militaire dans une unité d'élite de la brigade d'infanterie Golani, Amit a obtenu sa licence et sa maîtrise en biologie à l'Université Bar-Ilan, puis a poursuivi des études doctorales à l'Institut Weizmann dans le laboratoire du professeur Yossi Yarden.

«Le monde s'est ouvert à moi là-bas», se souvient-il.

Le laboratoire s'est spécialisé dans l'étude d'un récepteur qui apparaît sur les cellules de divers tissus corporels, son rôle étant de favoriser la croissance et la division cellulaires.

Le cancer exploite ce processus: en multipliant fortement la quantité de récepteurs, il provoque une croissance cellulaire incontrôlable.

«L'approche du laboratoire était classiquement mécaniste, basée sur des hypothèses», explique Amit, faisant référence à l'un des problèmes majeurs qu'il détecte dans la recherche dans son domaine. «Pour obtenir un financement pour la recherche, vous devez tout d'abord présenter une hypothèse -" Je pense que X fait Y, et je veux le mesurer ". Cette approche est très caractéristique de la recherche biologique aujourd'hui. Mais si vous y réfléchissez, ce n'est pas ce que Darwin, le père de l'idée d'évolution, a fait. Il est monté à bord de son navire, le Beagle, et a navigué en haute mer. Ses observations l'ont amené à penser à l'évolution.

Le problème avec l'approche d'aujourd'hui, poursuit le professeur, c'est qu'en général, vous trouvez ce que vous cherchez. «Mais ce qui est fascinant dans la science, c'est d'être surpris. Nous sommes constamment limités par les pensées dans notre tête, et les pensées dans notre tête dépendent de ce que nous lisons au préalable. Les progrès sont donc généralement progressifs et très prévisibles. Il y a eu de merveilleuses idées et des percées qui ont été réalisées comme ça, mais les progrès sont graduels. Et peut-être que nous ne regardons que la pointe de l'iceberg, et nous avons tendance à confirmer ce que nous recherchons. Je voulais embarquer avec le Beagle en haute mer. »

Amit note que lorsqu'il a travaillé dans le laboratoire, il s'est développé avec les professeurs. Yarden et Ami Citri, "une idée simple, mais un peu différente, qui permet de mettre les voiles." Lorsqu'un récepteur cellulaire reçoit un signal, deux processus parallèles se produisent, et c'est le premier qui provoque la division de la cellule. Cependant, en même temps, l'activation du récepteur doit signaler à la cellule qu'elle bloque le signal d'origine, car sinon le processus se poursuivra de manière incontrôlable.

Amit: «Il y avait des preuves d'un processus comme celui-là, mais je voulais l'étudier systématiquement. Je voulais mesurer tous les ARN [molécules du matériel génétique qui servent les cellules à des fins diverses] que la cellule fabrique avant et après avoir reçu la transmission.

Gènes `` illuminés ''

Aujourd'hui, il est possible de mesurer tout l'ARN d'une cellule individuelle, en partie grâce aux méthodes développées par Amit et ses collègues. Cependant, lorsqu'il travaillait sur sa thèse de doctorat, en 2000, ces outils n'étaient pas encore disponibles.

Des recherches pionnières à cette époque ont permis d'imprimer des séquences d'ADN sur de petites lames de verre, de prélever des échantillons d'ARN prélevés sur des cellules avant et après leur exposition à un stimulus, de les étiqueter avec des sondes fluorescentes, puis de les hybrider avec les lames.

Par ce moyen, Amit et d'autres scientifiques du laboratoire de Yarden pouvaient discerner quelles molécules d'ARN étaient actives avant que la cellule ne soit exposée à un stimulus, lesquelles d'entre elles étaient actives après une heure, après deux heures et ainsi de suite - en examinant quels gènes «allumés " sur la diapositive.

«Si on pense à une radio, on a compris que le bouton pour l'allumer était apparemment ici, l'antenne était peut-être là et cela ressemblait au haut-parleur. Rien n'a été prouvé, mais vous pouvez commencer à générer des hypothèses sur la base des données, en essayant de comprendre la causalité », raconte Amit. «Nous avons constaté que l'activation du récepteur déclenche une chaîne de processus. Une véritable tour de transmission qui relaye à une autre tour de transmission qui relaie à une troisième, qui au final crée les décisions cellulaires. Et nous avons un moyen de déchiffrer ces transmissions, comme la collecte de renseignements sur les transmissions de la cellule.

«J'étais de plus en plus convaincu que l'approche consistant à« s'aventurer en pleine mer »avait du potentiel», ajoute-t-il. «Et la deuxième chose que j'ai apprise là-bas, qui était cruciale pour moi, a été l'énorme importance de la technologie. Aussi brillants que nous soyons - et il n'y a pas de fin pour les gens brillants en biologie partout dans le monde - ce qui vous permet vraiment de faire avancer la science, ce sont les nouvelles technologies. Parce qu'ils vous permettent de voir quelque chose qui n'avait jamais été vu auparavant. »

En 2007, après avoir obtenu son doctorat, Amit, avec sa femme et leurs enfants, a déménagé à Boston, où il a rencontré le professeur Nir Hacohen, un immunologiste et généticien d'origine israélienne de Harvard et d'un hôpital de Boston.

Ensemble, ils ont proposé l'idée suivante: examiner un groupe de cellules immunitaires et «désactiver» un gène à la fois. Dans chacune de ces expériences, ils examineraient quels changements dans la réaction des cellules immunitaires à différents agents pathogènes - contre lesquels elles étaient censées agir - et comprendraient ainsi le rôle de chaque gène dans le circuit génétique complexe.

«Je prenais un groupe de 20 000 cellules, j'effaçais le gène dans chacune d'elles et je demandais ce qui se passait avec  celles que je n'ai pas effacées», explique Amit. «J'essayais de couper chaque fil après chaque fil de la radio et de vérifier ce qui avait changé dans son fonctionnement.»

Il n'avait pas encore développé la technologie qui lui permettrait d'explorer des cellules individuelles, mais même 20 000 cellules constituaient une très petite quantité de matière. En conséquence, lui et ses associés devaient développer de nouvelles méthodes analytiques et technologiques.

Ils se sont appuyés sur des algorithmes de reconnaissance faciale. Tout comme un tel algorithme peut nous identifier sur la base d'un petit nombre de caractéristiques, les algorithmes qu'il a utilisés se sont concentrés sur 200 gènes de l'ADN humain, dans lesquels un changement de leur «signature» permettrait de détecter différentes réponses parmi les cellules immunitaires.

La version bêta n'a pas réussi, mais après avoir surmonté quelques obstacles, ils ont eu la technologie pour examiner comment les différentes cellules du système immunitaire réagissent les unes aux autres.

'Le yin et le yang'

«Il y a un yin et un yang constants dans le système immunitaire», note Amit. «Le corps doit prendre des décisions tout le temps.»

Y a-t-il une matière étrangère dedans? Et si oui, comment y faire face?

Si le système immunitaire détecte une bactérie entre les cellules, des cellules supplémentaires doivent être mobilisées pour la combattre. Mais s'il s'agit d'un virus qui a déjà envahi les cellules du corps, le système immunitaire doit éliminer les cellules affectées avant que le virus n'ait pu se répliquer.

«Et l'équilibre doit être maintenu à tout moment», note-t-il. Si le système immunitaire réagit trop intensément, une réponse auto-immune se développera; si la réaction est faible, l'envahisseur se répandra dans le corps.

En utilisant la nouvelle technologie qu'ils avaient développée, les scientifiques ont découvert quel traitement d'informations les cellules du système immunitaire effectuent.

Les chercheurs ont montré comment ces calculs permettent au système immunitaire de répondre de manière identique à un stimulus particulier, à chaque fois. Ces découvertes avaient une signification pratique: la compréhension des opérations effectuées par les cellules pourrait être utile pour développer des vaccins plus efficaces ou pour calmer le système lorsqu'il fonctionne de manière trop intensive.

«Le post-doc touchait à sa fin. Ce fut un grand succès, de nombreux articles ont été publiés et ce fut également une merveilleuse expérience familiale. Mais ensuite j'ai commencé à réfléchir », se souvient Amit. «Nous avions fait toutes ces études in vitro, à l'extérieur de l'organisme. Notre hypothèse était que nous enquêtions sur des cellules identiques. Mais quand j'ai commencé à essayer de traduire les idées en organismes modèles vivants, j'ai vu que quand on regardait à l'intérieur des souris, la richesse des cellules était bien plus grande.

Le premier problème était les outils utilisés pour différencier les différentes cellules immunitaires. Pour les comprendre, il faut remonter un peu dans le temps - 200 ans, pour être précis.

C'était la première fois que le développement du microscope permettait de visualiser directement les cellules immunitaires. Il s'est avéré que certaines cellules étaient identifiables par leurs formes; certains sont longs et étroits, d'autres ont de multiples «bras».

Il existe des cellules qui peuvent être différenciées par leur activité (comme les cellules immunitaires dont le rôle est de «manger» les déchets). Mais la forme et l'activité peuvent changer même au cours de la vie d'une seule cellule. Et il existe de nombreux types de cellules qui se ressemblent au microscope, mais leur fonction est complètement différente.

La révolution majeure dans ce domaine s'est produite dans les années 1980 et 1990, lorsque les scientifiques ont découvert en parallèle comment générer des anticorps liés à un type particulier de cellule immunitaire et la technologie permettant de détecter et de trier avec précision ces cellules. Il est alors devenu possible de fabriquer des anticorps qui permettraient d'isoler de nombreux types de cellules immunitaires, y compris les cellules T - les cellules immunitaires qui détectent et combattent les cellules rebelles, y compris celles qui deviennent cancéreuses.

En général, la technologie impliquait l'ajout des anticorps, qui avaient été colorés avec des marqueurs fluorescents, à l'échantillon. Les anticorps liés aux cellules qui intéressaient les chercheurs, puis les cellules marquées ont été séparées des autres. Mais le problème ici vient de la méthode elle-même: les chercheurs ont réussi à ne trouver que les cellules qu'ils recherchaient dès le départ. Tout comme la fable sur les cinq aveugles et l'éléphant, dans laquelle chacun d'eux touche une partie différente de l'animal et arrive à une conclusion différente.

Amit était convaincu que pour voir tout l'éléphant, il fallait d'abord  descendre au niveau de la cellule individuelle.

«Les cellules sont les atomes du corps. Sans arriver au niveau des atomes, la compréhension sera très partielle - nous ne comprendrons pas la causalité », dit-il. «Tant que nous ne connaîtrons pas la biologie au niveau d'une cellule unique, nous ne saurons pas ce qui se passe.»

À cette fin, il a décidé de reprendre la technologie datant des années 1980 et de l'appliquer différemment: non pas pour étiqueter et se concentrer sur des cellules particulières, mais pour séparer toutes les cellules de l'échantillon et isoler et définir chacune séparément.

«C'était un semi-suicide», dit-il, «parce qu'à l'époque, rien ne fonctionnait. Les capacités étaient lointaines, il n'y avait rien. Il n'y avait que l'idée.

Il a commencé à développer l'idée au cours de sa dernière année à Boston. Un an plus tard, il a ouvert son laboratoire à l'Institut Weizmann, et en collaboration avec le professeur Amos Tanay, du département de mathématiques de l'institut, il a commencé à réaliser la vision.

Toujours pas de mauvais sang

Une affiche conçue pour la première conférence universitaire au monde sur la génomique unicellulaire en 2012 montrait un croquis d'une voiture avec toutes ses pièces disposées autour d'elle. La légende: "Parfois, la somme des parties est supérieure au tout."

Le domaine en était à ses débuts et la conférence était perçue comme une affaire clandestine. Mais l'événement, qui a eu lieu à l'Institut Weizmann, a créé une communauté, ou «secte», comme le dit Amit.

Fait inhabituel dans le milieu universitaire, il s'agissait d'une communauté qui affichait beaucoup d'ouverture et de sincères compliments mutuels. «C'est probablement caractéristique du début, quand le potentiel est infini et qu'il n'y a pas de concurrence pour sa place», note le professeur. «Et vous n'avez pas non plus le mauvais sang qui s'accumule dans les anciens champs.»

Le confab est le résultat d'un effort persistant d'Amit et de ses collègues chercheurs pour encourager d'autres laboratoires du monde entier à adopter leur approche. «Notre idée était tellement tirée par les cheveux que nous n'avons pas réussi à convaincre beaucoup de gens», dit-il. «Cela ne semblait pas pratique et cela ne semblait pas non plus être un problème dans lequel il valait la peine d’investir.» La réponse typique était: nous connaissons nos cellules. On ne sait pas comment cela peut aider. Pourtant, deux scientifiques suédois, Sten Linnarsson et Rickard Sandberg, ont accepté l'invitation à assister à la conférence.

À la fin de 2012, Amit et ses collègues avaient surmonté les principaux problèmes et la technologie fonctionnait. Pour la première fois, il a été possible de commencer à étudier la totalité des molécules d'ARN qui existent dans une seule cellule, et dans un grand nombre de cellules en parallèle.

Le premier article décrivant la méthode était révolutionnaire - et a donc mis beaucoup de temps à être accepté pour publication. La revue Science l'a finalement publiée en 2014, plus d'un an après sa soumission. «Ils m'ont torturé avec, parce que c'était la première fois qu'une telle idée était proposée», se souvient Amit. «Mais c'est la base de la direction dans laquelle tout le monde se dirige aujourd'hui.»

Une fois le principe prouvé, le laboratoire d'Amit a commencé à examiner les systèmes biologiques, allant du développement des cellules du sang et du système immunitaire dans la moelle osseuse et l'activité des cellules de l'estomac, aux processus viraux tels que l'infection grippale et les maladies dégénératives.

Au total, Amit et ses collègues ont publié plus de 30 articles qui ont brisé les axiomes et jeté un nouvel éclairage sur des systèmes bien connus. «Nous avons découvert de nouveaux types de cellules, de nouveaux états de cellules et de nouvelles voies qu'elles exploitent», dit-il. «La technologie a généré une véritable explosion de nouvelles découvertes.»

Le tournant suivant a été une percée qui a permis de comprendre le rôle joué par le système immunitaire dans le développement de la maladie d'Alzheimer.

Avec la collaboration du professeur Michal Schwartz de l'Institut Weizmann, les scientifiques ont pu identifier un sous-type de cellules du système immunitaire du cerveau, la microglie, qui sont liées au développement de la maladie. Une perturbation d'un récepteur situé sur ces cellules leur fait perdre quelque chose de leur efficacité, les laissant incapables de faire face à l'accumulation de déchets dans le cerveau.

Ils servent de première ligne de défense du cerveau contre les dommages et sont responsables à la fois de la communication avec les neurones et de l'élimination des déchets et des cellules mortes.

Des études génétiques ont trouvé des mutations caractéristiques de ceux qui souffrent de la maladie, mais jusqu'à la recherche d'Amit, les pièces ne s'emboîtaient pas; on ne savait pas dans quelles cellules précises le gène avait mal tourné. "Vous n'avez aucune idée du nombre de souris tranchées et grattées, sans identifier les cellules pertinentes", explique Amit.

À l'aide d'un examen approfondi des cellules cérébrales de souris atteintes d'une maladie de type Alzheimer, les chercheurs ont réussi à identifier les cellules cibles.

Chez les patients atteints de troubles cellulaires, tous les déchets créés par des causes aléatoires, telles que le stress ou une nuit sans sommeil, peuvent s'accumuler et entraîner la mort de neurones supplémentaires.

Et sans le nettoyage des déchets des cellules mortes, une chaîne de réponses se met en mouvement qui peut conduire à la maladie d'Alzheimer. Une fois les cellules identifiées, leur étude devient beaucoup plus facile. «Avec un point d'appui, vous pouvez déplacer le monde», dit Amit.

La découverte permet d'aller de l'avant avec des méthodes de réveil des cellules destinées à évacuer les déchets. «Si nous prenons des personnes de 50 à 60 ans qui commencent tout juste à montrer l'accumulation, et que nous les aidons à nettoyer, cela arrêtera considérablement la progression de la maladie», dit Amit.

Le problème est que le traitement ne peut être pertinent pour le grand public que si la maladie est détectée à un stade précoce. De nombreux efforts sont actuellement en cours pour localiser précocement la détérioration neurale, mais la recherche sur ces canaux est toujours en cours. Amit estime que les développements basés sur ses découvertes permettront de trouver un traitement pour la maladie d'Alzheimer dans la décennie à venir.

Selon les métaphores de l'ingénierie qu'il affectionne, il compare le développement d'un tel traitement à la construction d'une voiture. «Nous avons le moteur, mais nous avons encore besoin des roues.»

Cette étude a été un tournant pour lui: «Jusque-là, mon objectif était de développer les technologies et de comprendre comment les choses fonctionnent. C'était le premier moment où j'ai dit: nous avons ici une capacité qui peut changer le potentiel de développement de médicaments. Depuis lors, les recherches de son laboratoire se sont concentrées sur les tentatives de trouver des solutions à différentes maladies, jusqu'au joyau de la couronne des problèmes de l'humanité: le cancer.

Trésor du laboratoire

Tous les scientifiques qui connaissent Amit conviennent qu'il est brillant, mais tout le monde ne l'aime pas. Même parmi ceux qui travaillent sous lui, il y a ceux qui disent avoir été rebutés au départ par lui. «Au début, je le voyais rarement sourire», explique le Dr Shuang-Yin Wang, de Chine, un stagiaire postdoctoral qui fait des recherches dans le laboratoire d'Amit depuis plus de deux ans."Plus tard, quand je suis vraiment entré en contact étroit avec lui, j'ai appris qu'il était une personne très gentille."

D'autres scientifiques mentionnent sa personnalité distante et dure et son manque presque total d'humour. Beaucoup disent qu'il peut être agressif. Certains ont été brûlés par leurs expériences avec lui, et il y a même ceux qui sentent que le pouvoir qu'il a accumulé a bloqué certains sur le terrain, les ont empêché de poursuivre.

Et il a définitivement accumulé du pouvoir. Amit est l'oracle de son laboratoire en Israël; il est impliqué dans la grande majorité des études cliniques qui utilisent des technologies monocellulaires. 

Son laboratoire, qui compte une trentaine de chercheurs, figure parmi les leaders mondiaux dans son domaine en termes de publications, de brevets et de subventions qu'il reçoit. Ses budgets annuels totalisent des millions de dollars et il attire de brillants scientifiques du monde entier - de la Chine et de la Pologne aux îles Féroé.

«Les réalisations scientifiques mènent à un financement important d'études», dit Amit, qui ajoute, avec un sourire, que «peut-être le plus important est que le succès attire des gens très créatifs d'Israël et du monde entier, des esprits incroyables qui sont pas confiné dans les limites des connaissances existantes. Ainsi, ils n'arrêtent pas de poser des questions et de créer des découvertes nouvelles et inattendues - ils sont le véritable trésor du laboratoire."

«Inattendu» est le terme précis ici.

Bjort Kragesteen, stagiaire postdoctorale des îles Féroé, reconnaît qu'elle est arrivée à l'Institut Weizmann en raison de l'ouverture d'Amit aux idées folles. Elle était en fait sur le point de faire un post-doctorat plus près de chez elle - à Copenhague - mais on lui a ensuite dit que des problèmes avaient surgi en relation avec son financement, parce que l'idée qu'elle avait avancée était excessivement risquée. Par hasard, elle était en tournée en Israël à l'époque, et son professeur lui a suggéré d'envoyer un e-mail à Amit. Dans les deux jours, elle l'a rencontré.

«Je n'avais qu'une seule diapositive dans ma présentation, une idée mais pas de détails, seulement la direction», se souvient le Dr Kragesteen. «Il [Amit] m'a dit: 'C'est la meilleure idée que j'ai entendue depuis longtemps. Vous pouvez commencer demain. L'argent n'est pas un problème et vous pouvez faire ce que vous voulez ici. »

En effet, l'un des aspects singuliers de ce laboratoire de Rehovot, même par rapport à d'autres à l'étranger, est la diversité des personnes et des domaines de recherche qu'il englobe.

«Ido travaille sur tout ce sur quoi son peuple veut travailler», explique Aleksandra Deczkowska, de Pologne, qui effectue également un post-doctorat dans le laboratoire d'Amit. «Donc, ce qu'il a construit est un terrain de jeu pour nous - des gens passionnés par des choses très différentes "

Le Dr Deczkowska souligne que le professeur a un talent particulier pour susciter la motivation des chercheurs - une aventure particulièrement importante pour un laboratoire qui a des objectifs très ambitieux.

«Il y a un risque élevé d'échec», dit-elle. «Parce que nous faisons des choses risquées, nous avons besoin d'un environnement sécurisé et je me sens en sécurité avec Ido, car je sens qu'avec lui il n'y a pas de véritable échec. Déjà. Parce qu'il me dira: «Eh bien, vous avez appris quelque chose». C'est un terrain de jeu sûr. »

Les outils, le financement et le talent des chercheurs de son laboratoire permettent à Amit de se fixer à maintes reprises des objectifs très ambitieux. Le plus ambitieux est de remodeler la manière dont les médicaments et les traitements sont développés.

«La façon dont nous développons des médicaments aujourd'hui est complètement fausse», dit-il, ajoutant que, à l'exception d'un très petit nombre de médicaments, on ne sait pas vraiment comment la grande majorité des traitements fonctionnent - c'est-à-dire comment ils influencent exactement les cellules et provoquer une guérison.

«La question n'est pas ce que nous pensons qu'ils font, mais ce qu'ils font dans la pratique», dit-il. «C'est pourquoi nous ne réussissons presque toujours pas à développer des médicaments efficaces, et si nous réussissons, c'est souvent par hasard, car nous ne comprenons pas les subtilités cellulaires et les processus dynamiques du cancer. Lorsqu'un médicament agit, c'est comme un miracle. Mais comment ce miracle se produit-il? »

Amit explique comment les technologies unicellulaires peuvent aider à surmonter les pièges affectant le développement de médicaments. Lorsqu'une entreprise développe un médicament aujourd'hui, elle doit choisir parmi un grand nombre de molécules différentes, dont l'une pourrait produire l'effet souhaité. Même après, l'entreprise doit prendre des dizaines de décisions pour optimiser les effets bénéfiques de la molécule.

"Et ce sont des décisions presque aveugles», explique Amit. «C'est un pari.» Les méthodes de recherche qu'il a mises au point permettent d'examiner ce qui arrive réellement à tous les types de cellules qui composent la tumeur lorsqu'elle est exposée à un certain médicament - c'est-à-dire comment le médicament affecte une cellule spécifique fonctionnant dans la tumeur et son communication avec d'autres cellules."

«Le développement de médicaments ne se passe pas très bien», reconnaît le professeur Miriam Merad, une experte en immunologie du cancer du Mount Sinai Hospital de New York qui collabore avec Amit dans une étude sur des patients atteints de cancer du poumon. «Le taux d'échecs de l'étape 3 est extrêmement élevé», dit-elle, faisant référence à l'état final des tests pendant le processus d'approbation des médicaments.

Merad explique que ces échecs proviennent avant tout du fait que les traitements testés ne reposent pas suffisamment sur une compréhension de la biologie impliquée.

Elle convient que les outils développés par Amit ont un effet extrêmement important à cet égard. «La génomique unicellulaire est une technologie transformatrice», dit-elle. «Cela permet d'extraire des informations biologiques à partir d'un petit nombre d'échantillons.»

Il est ainsi possible de prendre des décisions éclairées sur l'opportunité de continuer à l'étape 3 et, le cas échéant, de prévoir qui bénéficiera du traitement et qui n'en bénéficiera pas. «C'est excitant, car nous pouvons réduire le temps et l'échec», dit-elle. «Nous espérons être plus rapides, car nous serons plus intelligents.»

Rolls-Royce des traitements

En fait, bon nombre des grandes sociétés pharmaceutiques internationales ont saisi le potentiel du travail d'Amit et ont commencé à travailler avec lui.

L'un d'eux est le groupe allemand Merck.

Selon le Dr Joern-Peter Halle, directeur de la division de recherche et développement préclinique de Merck, Amit «a la résolution de mieux comprendre les maladies, et lorsque vous comprenez une maladie, mieux vous pouvez développer un traitement.»

Le Saint Graal de la guérison du cancer réside dans l'amélioration de l'immunothérapie et dans la capacité de prédire qui répondra à un traitement particulier - pour trouver la combinaison appropriée de traitements pour chaque tumeur chez chaque patient.

Mais l'immunothérapie est un processus impliquant de multiples changements, et le lieu et l'heure de chacun de ces changements sont d'une importance énorme.

Pour comprendre comment ce processus fonctionne, il ne suffit pas d'explorer chaque cellule séparément. En conséquence, le premier défi auquel Amit et ses collègues ont été confrontés a été de comprendre le lien entre les différentes cellules.

Pour enquêter sur la communication entre les cellules, ils doivent être pris en flagrant délit. Amit et ses partenaires de laboratoire ont pu concevoir une méthode qui déchiffre les relations spatiales entre les différentes cellules du tissu cancéreux et révèle comment l'interaction dans les cellules, par rapport aux autres, influence leur activité.

Mais pour comprendre ce qui se passe réellement dans la réponse à l'immunothérapie  il est également nécessaire de trouver un moyen d'étudier ce qui se passe à l'intérieur de chaque cellule individuelle. Pour cela, il est essentiel d'identifier les protéines actives dans chaque cellule. Pour ce faire, des anticorps peuvent être injectés dans la cellule, afin qu'ils identifient les protéines et leur activité. Cependant, au moment où la cellule est perforée pour permettre l'injection d'anticorps, les protéines activent les mécanismes d'autodestruction de la cellule.

Le laboratoire d'Amit a réussi à contourner cette situation difficile. Les scientifiques ont ajouté des matériaux qui désactivent les protéines, les retirant ainsi du jeu. De cette manière, les protéines peuvent être marquées et mesurées, et le matériel génétique peut être analysé intact. En utilisant cette méthode, il est possible de comprendre quelle activité est caractéristique de quelle cellule: ce qui se passe dans chaque cellule individuelle.

Après avoir développé ces méthodes, Amit et ses associés ont entrepris de découvrir quelles cellules continuent à interférer avec la réponse du système immunitaire dans sa lutte contre la croissance cancéreuse, même après l'utilisation de traitements d'immunothérapie reconnus.

Ils savaient que pour lutter contre la croissance, les cellules du système immunitaire ont besoin de «carburant» - un acide aminé particulier qui existe dans le milieu entre les cellules. Ils savaient également que d'autres cellules démantelaient le carburant et ne permettaient donc pas au système immunitaire de fonctionner.

Cependant, personne n'a trouvé les cellules insaisissables qui démontent le carburant. «On a supposé qu'ils existaient, parce que leur activité était vue», dit Amit. «Mais personne ne savait comment les isoler, comment les explorer et comment perturber leur activité. Je les ai appelés des fantômes. L'une des choses les plus en vogue dans l'industrie pharmaceutique est de découvrir comment se débarrasser de ces cellules et ainsi aider à redémarrer le système immunitaire. »

Les outils développés par lui et son laboratoire ont permis d'identifier ces cellules pour la première fois.

Pour trouver les cellules, Amit a suivi sa procédure habituelle: il est monté à bord du Beagle technologique et a navigué dans l'inconnu. Cependant, cette fois, la recherche l'a conduit au même récepteur qu'il avait atteint dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Il explique également pourquoi: Le travail de ce récepteur immunitaire est de ressentir son environnement. S'il détecte des lésions tissulaires, il déclenche une réaction en chaîne qui freine le fonctionnement du système immunitaire qui l'entoure pour éviter d'autres dommages. «Le cancer détourne ce mécanisme», explique Amit. «Cela existe dans presque tous les types de cancer que nous avons étudiés.»

La recherche conjointe de Merck et d'Ido Amit a commencé par des biopsies de patients atteints de mélanome, à la fois de ceux qui ont répondu au traitement d'immunothérapie et de ceux qui ne l'ont pas fait. «Nous voulions comprendre comment la tumeur se protège et trompe le système immunitaire», explique-t-il. Ils ont constaté que dans le mélanome, qui répond bien aux traitements d'immunothérapie, une faible proportion de cellules éliminent le carburant du système immunitaire. Dans d'autres tumeurs malignes, celles qui répondent moins à l'immunothérapie, ces cellules sont plus répandues.

Amit: "Nous développons actuellement des anticorps destinés à bloquer ces cellules. Nous sommes déjà à un stade très avancé, et j'espère que cela conduira au développement de médicaments rapidement, espérons-le d'ici deux à trois ans."

Mais les informations tirées de la recherche sur le cancer ne s'arrêtent pas là. «Nous avons commencé la recherche sur le mélanome, mais les principes que nous avons découverts sont également applicables à d'autres maladies», dit Halle. «Ces mécanismes sont plus universels.» Ainsi, Merck utilise déjà les connaissances tirées de la recherche d'Amit pour améliorer les expériences cliniques de traitements pour d'autres types de cancer.

«Quelque chose d'important en émergera dans la décennie à venir», dit Amit. «Les choses que nous faisons avec les sociétés pharmaceutiques auront un effet sur les patients d'ici quelques années.»

L'un des exemples fascinants en est dérivé d'un autre type de cancer: le myélome multiple. Dans le myélome, un cancer de la moelle osseuse très courant, l'une des cellules du système immunitaire se multiplie de manière incontrôlable dans la moelle, qui est essentiellement l'usine du sang. La maladie cause des dommages aux os, à la fabrication de cellules sanguines, aux reins et plus encore, et est mortelle. La maladie est actuellement incurable mais traitable.

«Le traitement de la maladie s'est considérablement amélioré au cours des 20 à 30 dernières années», déclare le Dr Yael Cohen, directeur des services de myélome à l'hôpital Ichilov de Tel Aviv.

«Aujourd'hui, le traitement standard prolonge la vie de 80% de ces patients d'une décennie ou plus. Tout au long du traitement, une ligne de médicament est administrée, ce qui est bénéfique pendant quelques années. Puis le cancer revient et une deuxième ligne est donnée, puis une troisième, et ainsi de suite. Certains des efforts sont consacrés à une tentative de développer des médicaments plus efficaces, en partie à l'aide de divers traitements d'immunothérapie.

Amit a travaillé avec Cohen pour répondre à une question clé: pourquoi certains patients ne répondent pas au traitement. À cette fin, ils ont d'abord vérifié les patients sur lesquels le premier type de médicaments n'avait aucun effet. Au lieu de leur donner la deuxième ligne de médicaments, ils ont reçu un cocktail des médicaments les plus efficaces de toutes les autres lignes.

«Nous voulions leur donner la Rolls-Royce des traitements existants», déclare le Dr Cohen. Ici, les sujets ont été divisés en deux groupes: ceux qui ont répondu au traitement et ceux qui ont souffert de «super-résistance» - même le cocktail de la plus haute qualité ne les a pas aidés.

En utilisant des technologies unicellulaires, les scientifiques ont comparé les cellules des patients qui étaient résistants au traitement régulier et ceux qui présentaient une super-résistance.

Par ce moyen, ils ont identifié un modèle génétique unique aux patients qui présentaient un risque particulièrement élevé de ne pas répondre. Ils ont ensuite examiné les résultats d'une base de données américaine contenant des informations sur près de 1 000 patients atteints de myélome. «Ce que nous avons vu chez nos 40 patients résistants a permis de prédire le pronostic des 1 000 patients», explique Cohen.

L'étape suivante, et la plus importante, a consisté à comprendre quelle protéine permet à la cellule cancéreuse d'acquérir une résistance aux médicaments. La découverte de la protéine a permis aux chercheurs de rechercher une molécule qui inhiberait son activité. «Nous avons trouvé un médicament comme celui-là dans la base de données publique», dit Cohen. «C'est un médicament qui est utilisé pour une maladie différente.» Cohen espère que les expériences cliniques commenceront dans les mois à venir.

«Le pouvoir de la recherche réside dans la transition du besoin médical vers le laboratoire, et de là vers le lit du patient», dit-elle.

L'étude est née du besoin clinique des médecins de comprendre la raison de la résistance au traitement, s'est déplacée au laboratoire pour déchiffrer les mécanismes derrière le problème médical, puis est retournée à la clinique pour tester le médicament proposé. Le Dr Cohen et le Dr Halle sont convaincus que cette piste est un moteur important pour le progrès scientifique.

Monstre aux multiples tentacules

Au début de ce siècle, après l'achèvement du projet sur le génome humain, il était largement admis que la possession du «manuel de la vie» fomenterait une révolution médicale et mettrait dans l'oubli les principales maladies qui menacent l'humanité. En une dizaine d'années, il était devenu clair que derrière la complexité du code génétique se cachent de multiples autres complexités, et que déchiffrer le code n'est qu'une étape dans un long voyage pour comprendre la biologie humaine.

Ce qui s'applique à la biologie humaine dans son ensemble vaut pour le cancer en particulier. «Le cancer est un océan, c'est en fait plus de 200 maladies, il n'y aura donc jamais un remède contre le cancer», déclare le professeur Neta Erez, chef du département de pathologie de la Sackler School of Medicine de l'Université de Tel Aviv, et expert recherche du micro-environnement du cancer. «Et même au sein d'une tumeur individuelle, il y a une grande complexité. C'est un monstre aux multiples tentacules. C'est l'une des raisons pour lesquelles de nombreuses personnes sont susceptibles d'être sceptiques quant à l'idée qu'une technologie, vieille de dix ans à peine, pourra triompher du cancer".

En effet, pour que les technologies unicellulaires puissent transformer en profondeur le traitement du cancer, elles devront surmonter une multitude d'obstacles pratiques. «Chacun des obstacles peut être surmonté, mais ensemble, c'est incertain», déclare Lior Pachter, un expert en biologie computationnelle au California Institute of Technology.

Au-delà de cela, ajoute le professeur Pachter, «le cancer est ce qui arrive quand quelque chose tourne mal en biologie. Afin de «résoudre» le cancer, il est nécessaire de comprendre toute la biologie du développement humain à partir d'une seule cellule. Il n'est pas certain qu'une seule technologie rendra cela possible. »

À l'heure actuelle, le professeur Aviv Regev et le Dr Nir Hacohe,, font partie des scientifiques à la tête du développement et de l'application des technologies unicellulaires aux États-Unis. D'autres chercheurs, y compris les scientifiques suédois Linnarsson et Sandberg, travaillent sur le sujet dans divers endroits à l'échelle internationale - chaque laboratoire avec sa plate-forme de recherche.

Cependant, Moshe Sade-Feldman, directeur du laboratoire d'immunologie translationnelle contre le cancer du Massachusetts General Hospital, Boston, et d'autres soulignent des difficultés importantes qui devront être surmontées pour que les méthodes d'Amit puissent révolutionner l'approche des médecins envers les patients cancéreux.

Tenez compte du coût et de la complexité de la méthode. Le Dr Sade-Feldman explique, par exemple, que le coût de l'analyse d'un seul échantillon peut atteindre des milliers de dollars et que la technologie est si sensible que toute petite erreur technique dans la manipulation de l'échantillon rend les résultats inutilisables.

De plus, il existe des cellules qui réagissent à leur élimination du corps. Une manipulation imprudente ou un retard pourrait entraîner la perte d'informations importantes ou conduire à de fausses conclusions. C'est l'une des raisons pour lesquelles le laboratoire de Sade-Feldman est situé dans un hôpital. La proximité permet un travail rapproché avec les équipes oncologiques et un traitement rapide des prélèvements dès leur retrait du corps. Cette infrastructure peut être très avantageuse, mais nécessite un budget énorme.

La technologie fait également face à un autre défi de taille: le fait qu'elle ne peut pas «voir» les choses en temps réel.

«Au moment où vous arrivez à une seule cellule, vous tuez le tissu, il n'est déjà pas vivant», note le professeur Nadav Ahituv, qui dirige un laboratoire qui étudie les éléments de régulation génique et leur relation avec la diversité humaine et la maladie à l'Université de Californie, San Francisco. «Vous regardez en fait à un moment donné; c'est comme une image, ce n'est pas une vidéo. "

Il y en a qui sont encore plus optimistes. «C'est la pointe de la technologie», déclare Halle de Merck. «Je suis presque certain que dans 10 ans, les méthodes monocellulaires ne seront pas utilisées uniquement dans des contextes universitaires et de recherche, mais également dans les laboratoires cliniques. Une meilleure compréhension accélérera le développement des médicaments, mais la technologie sera également courante, et c'est ce qui est le plus important. Il n’y aura pas une seule personne qui guérira le cancer, mais Ido est un chef de file dans le domaine et donne de l’inspiration aux autres.

Miriam Merad, de New York, est d'accord. «Dire que cette technologie va révolutionner la médecine est une affirmation absolument valable», affirme-t-elle. «Ido nous fait aller plus vite, car il repousse constamment les limites. Il est extrêmement ambitieux - pas au niveau personnel: il est ambitieux avec sa science.

Amit est conscient de l'ampleur des défis, mais n'est pas découragé. «Avec chaque nouvelle invention technologique, nous progressons, à pas de géant, dans la compréhension du cancer et de la manière dont ses mécanismes échappent au système immunitaire. Le cancer, en revanche, n'invente pas de nouveaux mécanismes; c'est le même cancer depuis des milliers d'années », résume-t-il. «Le cancer est toujours en tête dans la course. Mais parfois, nous réussissons à le rattraper, et cela se produit de plus en plus. En fin de compte, nous allons le vaincre, c'est clair.

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