
Un médicament à inhaler pourrait traiter des mutations rares de la mucoviscidose.
SpliSense a démontré que les cellules d'origine humaine peuvent générer une protéine fonctionnelle pour remplacer celle qui est défectueuse dans 20 % des cas de mucoviscidose.
Les personnes vivant avec la mucoviscidose (FK) ont reçu des nouvelles encourageantes fin 2019 : un nouveau traitement Trikafta combinant trois médicaments – élexacaftor, tezacaftor et ivacaftor – réduit les symptômes de cette maladie finalement mortelle qui touche quelque 90 000 personnes dans le monde.
Le nouveau médicament, bien qu'il ne soit pas un remède, fait des merveilles pour les 80 pour cent des patients atteints de mucoviscidose présentant la mutation prédominante à l'origine de la maladie, appelée F508del.
Mais qu'en est-il des 20 % de patients atteints de mucoviscidose qui ont une mutation génétique différente ? Ces quelque 18 000 personnes sont la cible d'une nouvelle approche de la société de biotechnologie basée à Jérusalem SpliSense .
La technologie de l'entreprise est basée sur un terme familier à la plupart des gens de nos jours en raison de la crise du Covid-19 : l'ARNm.
SpliSense manipule et « répare » l'ARN messager défectueux qui génère une protéine de régulation de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) non fonctionnelle.
La technologie de SpliSense « génère une nouvelle protéine entièrement fonctionnelle à partir de l'ARN », a déclaré le PDG de la société, Gili Hart.
Et tandis que la technologie d'ARNm de SpliSense est destinée à traiter les maladies « orphelines » qui ont trop peu de patients pour justifier de gros budgets pharmaceutiques, elle peut également profiter aux 80 % restants des patients atteints de mucoviscidose, souligne Hart.
Il existe environ 2 000 variantes du gène CFTR, bien que seulement 300 provoquent la maladie. SpliSense a démontré dans des cellules dérivées de patients qu'il peut restaurer complètement la fonction CFTR.
La société passe maintenant aux modèles animaux et les premiers essais cliniques sur l'homme sont prévus pour 2022. SpliSense a levé un tour de table de série B de 28,5 millions de dollars en mai pour orienter la société vers des essais et le développement de traitements pour d'autres affections pulmonaires.
Traitement par inhalation
La mucoviscidose, une maladie héréditaire, amène le corps à produire un mucus épais et collant qui peut obstruer les poumons et obstruer le pancréas.
Les personnes atteintes de la maladie ont tendance à avoir une durée de vie plus courte que la normale, à développer de graves difficultés respiratoires et à nécessiter parfois une greffe de poumon au milieu de la quarantaine.
Étant donné que la mucoviscidose affecte principalement la trachée, les bronches, les bronchioles et les alvéoles, le traitement de SpliSense est destiné à être inhalé afin qu'il atteigne les poumons rapidement sans aucune absorption par d'autres organes ou la circulation sanguine.
S'il est approuvé par les régulateurs, le traitement serait administré chaque semaine pendant 10 minutes à domicile tout au long de la vie du patient. Idéalement, le coût de ce traitement coûteux serait pris en charge par les prestataires d'assurance maladie.
Le produit phare de SpliSense est basé sur « l'oligonucléotide anti-sens » (nous l'appellerons ASO en abrégé), une molécule d'acide nucléique synthétique qui peut se lier à des séquences spécifiques au sein des molécules d'ARN cibles.
Les séquences ASO sont spécifiques à la région de mutation cible dans l'ARN, de sorte que le traitement n'affectera pas (ou n'endommagera pas) les organes et tissus voisins. Cela devrait réduire les effets secondaires potentiels.
Les ASO sont utilisés pour une variété d'applications, y compris la modulation d'épissage, d'où le nom de la société. Vous pouvez voir dans ce diagramme comment l'ASO s'épisse dans l'autre moitié de ce brin d'ARN pour créer une protéine entièrement fonctionnelle.
"Vous avez une séquence d'ARN avec une mutation", explique Hart. « Nous disposons d'une technologie et d'un algorithme uniques qui nous permettent d'optimiser et de concevoir une séquence compatible et adaptée à la séquence d'ARN du gène porteur de la mutation. De cette façon, nous pouvons manipuler cette zone et surmonter la mutation.
Hart compare cela à jouer avec LEGO, où vous pouvez retirer certaines parties et en amener d'autres pour "générer une séquence normale qui a du sens".
Les ASO se sont avérés efficaces dans le traitement d'autres maladies génétiques telles que la dystrophie musculaire de Duchenne et l'amyotrophie spinale. C'est la première fois qu'ils sont utilisés pour traiter la fibrose kystique.
L'ARN est le « manuel d'instructions » qui indique au corps de générer certaines protéines. Donc, s'il y a un problème avec l'ARN, il y aura un problème avec les protéines résultantes. La mutation 3849 CF, par exemple, donne un ARN qui comprend des « lettres absurdes », explique Hart – c'est ce qui génère la protéine non fonctionnelle.
"Nos ASO masquent cette zone afin que la séquence absurde n'entre pas dans l'ARN."
Manipuler, pas inoculer
Bien que SpliSense et les vaccins Covid-19 de Moderna et Pfizer utilisent l'ARNm, il n'y a pas de chevauchement dans les technologies.
"Les vaccins génèrent à partir de zéro la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 afin d'inoculer les gens, tandis que nous essayons de manipuler l'ARN existant dans notre corps pour générer des protéines pleinement fonctionnelles chez un patient", explique Hart.
Hart, immunologiste, a obtenu son doctorat au Weizman Institute of Science de Rehovot. Elle a fait son post-doctorat à la Yale Medical School et est retournée en Israël en 2006. Elle a ensuite fondé PROLOR Biotech, qui a développé des médicaments « bio-meilleurs » pour traiter des conditions telles que les déficiences en hormone de croissance chez les enfants.
PROLOR a été acquis en 2013 par OPKO Health, et Hart est devenu le PDG de la nouvelle filiale israélienne d'OPKO. Hart a été recruté pour devenir le PDG de SpliSense en 2017.
Son mari, le professeur Eitan Kerem, est un pédiatre israélien qui est un leader mondial spécialisé dans les maladies pulmonaires chez les enfants. « Il traite la plupart sinon tous les patients atteints de mucoviscidose en Israël », note Hart.
La science derrière SpliSense vient du professeur de l'Université hébraïque Batsheva Kerem, l'un des membres de l'équipe qui a découvert la protéine CFTR à la fin des années 1980 alors qu'elle était postdoctorante au Canada.
Les deux Kerem sont activement impliqués dans SpliSense. La technologie a été autorisée par l'université par la société de transfert de technologie Yissum de l'Université hébraïque. SpliSense est basé dans le parc biotechnologique à côté du centre médical de l'université hébraïque Hadassah à Jérusalem et emploie 15 personnes.
SpliSense bénéficie du soutien financier d'Orbimed, de Biotel Limited, d'Integra Holdings et de la Cystic Fibrosis Foundation.
« Leur objectif est d'apporter un traitement à chaque patient », déclare Hart. « Nous essayons de faire fonctionner notre technologie ASO pour des mutations encore moins fréquentes. Nous avons cinq mutations supplémentaires pour lesquelles nous avons déjà des données préliminaires » selon lesquelles l'ASO inhalé de SpliSense pourrait être efficace.
Pour les 18 000 personnes atteintes de mucoviscidose qui ne font pas partie des traitements traditionnels, SpliSense offre le premier véritable espoir de soulagement.
Vous cherchez à communiquer efficacement sur vos services ?
Communiquez sur Alliancefr.com, le premier magazine juif sur le net
Plus qu’un magazine, Alliance est une plateforme à destination de la communauté juive francophone concernée par Israël et le monde juif
Son ADN : offrir une information dans tous les domaines sur Israël
Contactez-nouspour découvrir la formule de communication qui vous convient.
tel : 01 70 00 75 75,,
Vos réactions