Israël: cajoler le système immunitaire pour lutter contre le cancer

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Israël: cajoler le système immunitaire pour lutter contre le cancer

L'immunothérapie était autrefois le mouton noir de la recherche sur le cancer. Conçue à l'origine il y a plus d'un siècle, elle vise à stimuler le système immunitaire du patient contre le cancer. C'est une approche très différente de la chimiothérapie, qui empoisonne essentiellement les tumeurs.

Les premiers essais d'immunothérapie dans les années 1900 et une seconde série d'expériences dans les années 1980 ont provoqué des effets secondaires toxiques. Cela a conduit les oncologues à rejeter cette approche - jusqu'en 2011, quand un nouveau traitement d'immunothérapie a donné aux patients atteints de mélanome métastatique des années de vie supplémentaires sans tumeur.

En 2013, le magazine Science avait qualifié l'immunothérapie de «percée de l'année» et elle est devenue le grand espoir de la communauté des personnes atteintes de cancer. En 2017, Gilead Sciences en Californie a payé 11,9 milliards $ pour acquérir Kite Pharma, qui a commercialisé une traitement israélien d’immunothérapie appelé CAR-T.

Et pourtant, malgré toutes ses promesses, l'immunothérapie en est encore à ses débuts. Seul un petit nombre de patients souffrant de quelques types de cancer spécifiques y répondent positivement jusqu'à présent.

Le scientifique israélien Rony Dahan pense savoir pourquoi. Et il a un projet à ce sujet.

Après avoir terminé une recherche post-doctorale à l'Université Rockefeller de New York, Dahan est devenu chercheur principal au laboratoire d'immunologie et d'immunothérapie contre le cancer de l'Institut Weizmann des sciences à Rehovot.

L'un des principaux domaines de recherche de Dahan est la protéine CD40, qui active le système immunitaire pour combattre les tumeurs lorsqu'elles sont stimulées par des anticorps spécifiques.

Les tentatives de développer des anticorps pour stimuler la protéine CD40 n'ont pas été particulièrement réussies.

"Les anticorps qui activent CD40 ont montré de grandes promesses chez les modèles animaux à Rockefeller et ailleurs," dit Dahan, "mais dans plusieurs essais internationaux sur des patients, nous avons vu un grand écart entre cette promesse et l'efficacité clinique."

Un problème possible: les anticorps ont la forme d'un Y. La plupart des chercheurs se sont intéressés à la façon dont les «bras» des anticorps tendent à se lier aux protéines. Dahan a décidé de regarder le "tronc" du Y, qui interagit avec ce qu'on appelle les récepteurs "Fc" sur la cellule immunitaire.

"Nous avons découvert que, parce que les médicaments existants n'étaient pas conçus pour cibler les récepteurs Fc, ils n'ont suscité qu'une activité clinique modérée", explique Dahan. "Nous avons donc conçu un médicament de deuxième génération qui ciblait certains récepteurs Fc et optimisé leur effet positif."

Les nuances entourant les récepteurs Fc peuvent être significatives. Le récepteur FcRIIB, par exemple, est essentiel pour l'activité thérapeutique des anticorps CD40. Mais engagez le récepteur FcRIIA et l'activité devient compromise.

30 fois plus efficace

La modification des anticorps pour cibler les bonnes structures du récepteur Fc a donné des résultats étonnants, rendant les médicaments d'immunothérapie CD40 jusqu'à 30 fois plus efficaces.

Le Dr Rony Dahan

Le Dr Rony Dahan

Dahan travaille maintenant à la préparation des essais cliniques de phase I et continue d'étudier le rôle des récepteurs Fc pour «mieux comprendre comment le système immunitaire cible les tumeurs et améliorer l'immunothérapie anticancéreuse», explique-t-il.

L'innovation de Dahan a commencé avec des souris. "Nous avons développé un nouveau type de modèle où la souris exprime plusieurs protéines humaines clés au lieu de leurs homologues de souris", explique Dahan à ISRAEL21c. "Cela nous permet de prendre des médicaments d'immunothérapie à base humaine et de les tester chez la souris. Et parce qu'ils sont déjà humanisés, nous pouvons commencer à essayer les médicaments sur les patients humains relativement rapidement. "

Ce chemin est de plus en plus commun dans le monde de la thérapie à base d'anticorps. Par exemple, le traitement anti-tumoral Rituximab, qui travaille avec un anticorps différent qui cible la protéine CD20 et a été développé pour lutter contre le lymphome folliculaire du cancer du sang, est fabriqué à partir d'un anticorps souris-humain combiné («chimère»). Son suivi de nouvelle génération, Obinutuzumab, est basé sur un anticorps humain modifié.

Normalement, il faut des années pour déplacer un médicament du stade de développement à celui de disponibilité commerciale, mais selon Dahan, la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) accorde souvent des autorisations accélérées pour des immunothérapies prometteuses «puisque nous traitons des tumeurs avancées», où il n'y a pas beaucoup d'espoir de guérison en utilisant des médicaments existants.

Traitement personnalisé contre le cancer

Dahan a grandi à Rehovot et visitait fréquemment l'Institut Weizmann voisin où sa tante et son oncle, tous deux immunologistes vivant aux États-Unis, venaient chaque été.

«Leur rendre visite sur le campus m'a permis de commencer mon cheminement de carrière et je suis heureux d'être de retour», dit-il.

Dahan est titulaire d'un master en biologie moléculaire et d'un doctorat en immunologie moléculaire du Technion - Institut israélien de technologie de Haïfa, où il a remporté de nombreux prix. Son travail actuel est soutenu par le Fonds Benoziyo pour l'avancement des sciences, la Fondation Pearl Welinsky Merlo et la Fondation Rising Tide.

L'immunothérapie fait partie d'une tendance croissante vers la médecine personnalisée. Rony Dahan dit que les laboratoires comme le sien doivent travailler sur "le développement de biomarqueurs pour identifier quels patients répondront et quels autres non, de sorte que ce n'est pas une question de chance. Une fois que nous comprenons comment les médicaments fonctionnent, nous pouvons faire correspondre le bon médicament à la bonne personne et nous ne gaspillerons pas une période de traitement critique sur un médicament qui n'est pas efficace et qui peut être très coûteux et toxique.

La toxicité reste un défi permanent pour l'immunothérapie. "La plupart des anticorps avec lesquels nous travaillons sont très toxiques, nous ne pouvons pas exploiter tout le potentiel en utilisant des doses élevées", explique Dahan à ISRAEL21c. "Mais de plus petites doses peuvent ne pas avoir une efficacité maximale. C'est notre défi: comment augmenter l'efficacité tout en diminuant la toxicité. "

En fin de compte, l'objectif en immuno-oncologie est d'éliminer la chimiothérapie en faveur des médicaments ciblés. Il y aura beaucoup de rebondissements inattendus le long de cette route.

"Si vous regardez en arrière il y a 100 ans, avant la découverte des antibiotiques et l'utilisation répandue des vaccinations, plus de gens mouraient d’infections que du cancer", dit Dahan. "Maintenant que nous vivons plus longtemps, nous sommes exposés à des maladies nouvelles et différentes. Avec toute promesse vient toujours de nouveaux défis. "

Source : Israel21c

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